No More Toxic

Maladie de Crohn et maladie cœliaque : des marqueurs communs?   

Une étude hongroise, de différents départements de médecine et d'immunologie de l'Université de Debrecen et de l'université Semmelweis de Budapest, publiée le 21 août dans le Journal of Gastroenterology[1], a ouvert une brèche concernant un double dépistage de la maladie cœliaque et de la maladie de Crohn. L'étude a mis en évidence que des autoanticorps antimicrobiens jouaient un rôle dans la maladie de Crohn comme dans la maladie cœliaque, indépendamment de la présentation et du degré de l'inflammation.

Deux maladies auto-immunes qui n'avaient pas encore été approchées conjointement...

Les autoanticorps sont spécifiques des différentes maladies auto-immunes[2] puisque celles-ci sont une agression du soi par le système immunitaire même de l'individu. Les cellules de l'immunité (essentiellement les lymphocytes T) et des anticorps, sécrétés par les lymphocytes B peuvent agresser un seul organe ou plusieurs, ou encore certains tissus, viscères ou articulations  quand la maladie n'est pas spécifique d'un organe. Trouver les auto-anticorps les plus significatifs pour chaque maladie auto-immune revient à déterminer un outil diagnostic et prédictif de première importance. Mais cela se révèle une tâche complexe, dont la perpétuelle évolution rend compte des découvertes scientifiques...et des choix de santé publique. La transglutaminase tissulaire 2 (TG2) est considérée aujourd'hui comme l'auto-antigène principal de l'autoanticorps anti-endomysium (EMA) et ces deux marqueurs sont couramment utilisés pour le dépistage et le diagnostic de la maladie cœliaque. Suite à une proposition de la HAS (Haute Autorité de la Santé) en juin 2008[3], la recherche d'anticorps antitransglutaminase et antiendomysium est remboursée mais plus celle des anti-réticuline et anti-gliadine. L'abandon de certains tests tels la recherche d'antigliadine n'est guère goûté de nombreux spécialistes de la maladie cœliaque, en prise avec une maladie multiforme et souvent silencieuse.

Le toxique de cette maladie est le gluten...et c'est justement la recherche d'autoanticorps antigliadine qui peut révéler cette "sensibilité" aux conséquences dévastatrices. Voir « la maladie cœliaque » pour plus de précisions. L'absurdité d'une politique de santé imposant de fausses économies est ici consommée : un dépistage sérieux des 95 % de cœliaques qui s'ignorent serait un atout de santé publique tout autant qu'un garde-fou économique car le dépistage permettrait de prévenir des dépenses de santé postérieures liés à des complications et pathologies chroniques lourdes...Comment? En prescrivant le seul traitement, fort  simple, qui permet de tenir la maladie à distance : le régime alimentaire sans gluten. Au lieu de quoi, 95% de céliaques non diagnostiqués, qui auront ainsi encore moins de chance de l'être, développeront qui un cancer, qui une autre maladie auto-immune, qui un lymphome de l'intestin grêle, maladies autrement plus coûteuses et dévastatrices que la conjugaison d'un dépistage sérieux généralisé et d'un banal régime alimentaire pour certains. Pourtant, là encore, la procédure technocratique et la vue à court terme triomphent de la prévention et d'une vision relativiste des coûts de santé.

Les auteurs de l'étude ont bien tenu compte, eux, des différentes formes de cette maladie polymorphe. Ils ont classé les participants en 6 groupes: (1) malabsorption généralisée sévère (présence d'au moins quatre des cinq symptômes suivants: diarrhée, les douleurs abdominales, distension de perte de poids, anémie, hypoprotéinémie); (2) symptômes gastro-intestinaux non spécifiques qui ne compromettent pas l'état général (diarrhée, constipation, ballonnements, douleur abdominale récurrente ou vomissements, reflux gastro-œsophagien), (3) anémie ferriprive sans gros troubles gastro-intestinaux; (4) dermatite herpétiforme; (5) maladie silencieuse; (6) autres (maladies auto-immunes, ostéoporose, maladie du foie, maladie du cerveau).

Une telle variété dans la présentation de la maladie justifierait que les pouvoirs publics soutiennent la recherche de nouveaux tests de dépistage, plus à même de déceler les cas atypiques qui sont légion. Voir par exemple, cette étude d'un cas asymptomatique avec une augmentation inexpliquée des transaminases[4] pour seul signe d'alerte. On le voit, la maladie cœliaque s'exprime très diversement et reste parfois silencieuse, ce qui ne favorise guère son diagnostic.

En revanche, la maladie de Crohn, est une maladie inflammatoire de l'intestin bien connue des médecins même si, paradoxalement, elle est moins répandue avec une fréquence de 1/1000 alors qu'il y a confirmation d'une fréquence d'au moins 1/100 pour la maladie cœliaque[5]. La présentation clinique est plus « typique » que celle de la maladie cœliaque : la réponse immunitaire anormale dirigée contre la flore intestinale du patient entraîne des symptômes digestifs, des crises douloureuses et des lésions intestinales. La perméabilité intestinale est augmentée : elle l'est aussi chez 10-25 % des parents sains au premier degré de malades souffrant de la maladie de Crohn[6]. Les anticorps sériques recherchés sont notamment les ANCA[7], les ASCA[8], dirigés contre une levure alimentaire, la Saccharomyces cerevisiae ou levure de bière[9]. Ils sont aussi utilisés pour différencier la maladie de Crohn de la colite ulcéreuse ou de la rectocolite hémorragique. La sensibilité et la spécificité des ASCA est nette pour la maladie de Crohn au regard d'autres MICI: respectivement de 64 % et 77 % lorsque l'on compare une population de malades atteints de MC par rapport à celle présentant une rectocolite hémorragique[10]. Les ASCA sont également présents chez 20 % des parents sains au premier degré de malades atteints de maladie de Crohn, ce qui permet de supposer qu'il existe une prédisposition génétique propre à la présence des ASCA. Pas plus que la recherche d'antiendomysium et antitransglutaminase seuls pour la maladie cœliaque, les ASCA et ANCA ne suffisent au diagnostic d'une maladie de Crohn puisque 50 % de ceux qui souffrent de cette dernière n'ont ni l'un ni l'autre.[11]

Plus récemment, on a découvert des anticorps antiglycanes chez les patients souffrant d'une maladie de Crohn.

L'étude

Jusqu'à présent, aucune recherche n'avait suivi la piste d'autoanticorps exploitables dans le dépistage de la maladie de Crohn comme dans celui de la maladie cœliaque.

Qui ?

Une cohorte de 190 patients cœliaques hongrois, 71 hommes et 119 femmes avec un âge moyen de 39,9 ans, et un groupe contrôle de 100 personnes en bonne santé, 47 hommes et 53 femmes, donneurs de sang, âgés de 36,6 ans en moyenne. 82 des patients cœliaques venaient d'être diagnostiqués, les 108 autres poursuivaient déjà un strict régime sans gluten : 33 depuis quelques mois seulement (médiane : 3 mois et demi), ils avaient donc encore des anticorps antiendomysium et antitransglutaminase positifs[12], et 75 depuis plus longtemps (médiane de la durée du régime sans gluten: 21 mois) n'avaient plus ces marqueurs sérologiques typiques de la maladie cœliaque active. Le diagnostic de maladie cœliaque était basée sur une biopsie de l'intestin grêle montrant une atrophie villositaire sévère avec hyperplasie des cryptes (type Marsh Ⅲ avec lésions, stade le plus avancé)[13] et des niveaux sériques élevés d'anticorps contre la transglutaminase (TGA) et l'endomysium (EMA).

Quoi ?

S'intéresser à la prévalence de certains autoanticorps antimicrobiens, qui n'ont pas encore été étudiés dans le cadre de la maladie cœliaque, les antiglycanes. Les auteurs de l'étude se sont ainsi demandés quelle était la prévalence des antiglycanes et anti-protéines de membrane externe (anti-OMP[14]) dans cette cohorte hongroise de malades cœliaques adultes.

Gros plan sur ces antiglycanes...

Presque toutes les bactéries ont une paroi qui présente une molécule originale, le peptidoglycane. C'est en fait ce qui donne sa structure à la bactérie : « le peptidoglycane forme autour de la cellule un filet à mailles plus ou moins serrées qui entoure la bactérie à la manière d'un sac » (cf. J.P. Euzéby : Abrégé de Bactériologie Générale et Médicale à l'usage des étudiants de l'Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse[15]). Le peptidoglycane est « le squelette de l'enveloppe et il joue un rôle essentiel pour l'intégrité cellulaire ». Cette structure : « est un véritable exo-squelette qui est responsable de la forme des bactéries et qui leur permet de résister à la forte pression osmotique intracytoplasmique. Une bactérie dont on a détruit le peptidoglycane, se gonfle puis éclate lorsqu'elle est placée dans de l'eau distillée. (...)La paroi constitue une surface d'échange avec l'extérieur. Le peptidoglycane est poreux et laisse passer de nombreuses substances ce qui n'est pas le cas de la membrane externe des bactéries à Gram négatif qui s'oppose, notamment, à la pénétration des antibiotiques hydrophobes. »[16] On comprend mieux le rôle essentiel du peptidoglycane en tant qu'élément structurant de la  bactérie. On comprend également que la surface poreuse du peptidoglycane, la paroi de la bactérie, laisse passer des substances, lesquelles (aliments, médicaments..) peuvent jouer un rôle néfaste. Enfin, on comprend que l'anticorps antiglycane est un bactéricide qui va détruire la structure peptidique de la bactérie (soumise à la pression osmotique, la bactérie en quelque sorte gonfle et éclate). C'est ce qui se passe en cas de mécanismes auto-immuns qui agressent les « bonnes » bactéries de la flore intestinale.

Pourquoi ?

La maladie cœliaque est un « trouble inflammatoire chronique génétiquement déterminée avec des composants auto-immuns induits par l'exposition au gluten [17]». Le mécanisme exact de la production d'autoanticorps et le rôle de ces derniers dans la maladie n'a pas encore été pleinement compris. Après le strict respect du régime sans gluten (RSG), les autoanticorps antimicrobiens deviennent indétectables au sein de plusieurs mois, indiquant que leur apparition suit bien les lésions de la muqueuse intestinale.

Résultats :

L'étude a mis en évidence que des anticorps antiglycanes élevés sont le marqueur d'une maladie cœliaque. Le taux de ces anticorps diminue sous régime sans gluten ; à long terme, ils disparaissent. Or, un taux positif signale aussi une maladie de Crohn. En outre, la présence et l'amplitude de la réponse aux composants microbiens est associée à  une présentation clinique plus grave mais pas aux mutations dans le gène NOD2/CARD15 dont les mutations avaient été mises en évidence en 2001 pour leur rôle dans la maladie de Crohn[18]. Cette piste a été abandonnée au vu des chiffres : en effet, la prévalence de la mutation était de 14,2% dans le groupe « céliaque » contre 16% dans le groupe contrôle. La séroréactivité aux antiglycanes peut être la conséquence d'une augmentation de la translocation bactérienne par la paroi de l'intestin grêle endommagée. Pour les auteurs de l'étude, les ASCA reflètent une perte de tolérance à l'égard de la flore bactérienne et fongique dans les MICI (maladies inflammatoires de l'intestin) quelle que soit la présentation clinique (symptômes divers, absents, plus ou moins forts...) et le degré d'atrophie des villosités intestinales[19].  Les antiglycanes « ne sont pas un épiphénomène lié à l'inflammation de la muqueuse intestinale qui devient perméable mais ils reflètent une perte de tolérance à l'égard de la flore bactérienne et fongique ». Autrement dit, ils seraient des indicateurs d'un mécanisme anormal au niveau de la tolérance, indépendamment des dégradations effectives ou à venir. La réponse sérologique à divers antigènes microbien serait donc un indicateur universel du passage de la flore intestinale à travers la muqueuse de l'intestin grêle, à la fois dans la maladie cœliaque et dans la maladie de Crohn. Ces nouvelles données ajoutent de nouvelles pièces au puzzle de la formation d'anticorps antimicrobiens. Les auteurs pensent qu'elles permettront aussi de réévaluer le mécanisme de prédisposition génétique. En conclusion, les auteurs observent que la présence d'anticorps antiglycanes dans la maladie cœliaque semble être secondaire à une altération de la muqueuse de l'intestin grêle qui peut conduire à la présentation augmentée d'antigène. En outre, la présence d'antiglycanes peut être considérée comme un marqueur de la maladie et un outil pour évaluer le respect du régime sans gluten.

Commentaires des visiteurs

Créer un commentaire