Le fonctionnement du système immunitaire : le soi et le non-soi
Comme nous l'avons évoqué, la reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire reconnaisse les structures du soi et celles du non-soi.
I/ D'où viennent les cellules immunitaires ?
Les cellules immunitaires proviennent de cellules souches de la moelle osseuse.
Sous l'influence de certains médiateurs, comme les cytokines, ces cellules peuvent se transformer en cellules du sang capables de se renouveler ou en cellules lymphoïdes et myéloïdes.
Les lymphocytes T sont dans le thymus, les lymphocytes B[1] dans la moelle osseuse. Quand elles sont matures, les cellules B et T migrent vers les organes lymphoïdes périphériques tels que la rate, les ganglions, les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT pour Mucosa Associated Lymphoid Tissue) qui comprennent les BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) du système respiratoire et les GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue) formations lymphoïdes digestives. Ces dernières englobent les amygdales, l'appendice, les plaques de Peyer qui sont de volumineux agrégats de follicules lymphoïdes dans la muqueuse de la partie terminale de l'iléon.
Loin d'être le souvenir atrophié d'un organe actif chez nos ancêtres, l'appendice est ainsi un réservoir d'immunoglobines. En cas d'agression intestinale suite à un germe pathogène, avec une diarrhée sévère par exemple, la flore bactérienne de réserve de l'appendice peut rapidement recoloniser l'intestin. Cela évite que les bactéries nuisibles s'installent, ce qu'elles font si les bactéries commensales ont disparu.
Les travaux de Parker, Bollinger et leur équipe au Duke University Medical Center (U.S.A.), après un travail de plus de dix ans sur le biofilm qui tapisse le tube digestif, ont mis en évidence ce rôle clé dans une étude de juin 2007 publiée dans le Journal of Theoretical Biology (Volume 249, Issue 4, 21 December 2007, Pages 826-831).
Le CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) ou HLA (Human Leucocyte Antigen), autre terme réservé à l'humain, s'exprime à la surface des cellules et participent à la présentation de l'antigène aux lymphocytes en exerçant la fonction de reconnaissance du "soi".
Il existe deux classes de molécules du CMH.
Les molécules de classe I sont présentes à la surface de toutes les cellules nucléées[2] de l'organisme tandis que les molécules de classe II ne s'expriment qu'à la surface des cellules présentatrices d'antigènes.
II/ La communication intercellulaire
Pour comprendre comment celle-ci opère, il faut nous intéresser aux protéines membranaires. Synthétisées par l'organisme, ancrées dans la membrane cytoplasmique des cellules, d'où leur nom de « protéines membranaires », elles jouent un rôle très important dans les communications intercellulaires.
Petit rappel ci-contre de la structure d'une cellule.
Ces molécules[3] de surface assurent une fonction de reconnaissance puisqu'elles peuvent reconnaître un ligand[4] spécifique et une fonction effectrice[5]. Cette dernière fonction permet l'adhésion[6] des cellules, délivre à la cellule reconnue des signaux qui seront captés par des enzymes membranaires ou cytosoliques[7] et transmis au noyau pour activer ou inhiber l'expression de certains gènes[8].
Selon les signaux qu'elle reçoit, la cellule devient plus sensible ou au contraire réfractaire au signal.
La même protéine membranaire est reconnue par plusieurs anticorps.
Ces anticorps sont regroupés en classes de différenciation : CD.
Les antigènes[9] membranaires qui ont une expression quasiment identiques sont regroupés sous un même numéro CD.
Exemple : la CD2 correspond aux anticorps T11, Tp50, au récepteur des érythrocytes de mouton, au récepteur de CD48, CD58 et CD 59.
III/ Les protéines membranaires du soi
Pour les réactions immunitaires, les protéines membranaires les plus importantes sont les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité ou molécules du CMH (anciennement HLA pour Human Leucocytes Antigens).
Le CMH est un groupe de gènes étroitement liés qui codent des glycoprotéines, sont situés sur le bras court du chromosome 6 (chez l'homme) et qui codent trois classes de molécules selon leurs propriétés biochimiques, leurs expressions phénotypiques et leurs fonctions.
Il existe d'autres antigènes d'histocompatibilité en dehors du CMH, qualifiés de mineurs, puisque certaines greffes sont rejetées alors même qu'il y a identité du CMH entre donneur et receveur.
Une ou deux lettres désignent le locus étudié, la spécificité sérologique est désignée par un ou deux chiffres.
Les spécificités HLA ont en effet été définies par des réactifs sérologiques (allosérums).
- HLA de classe I : ce sont des glycoprotéines composées d'une chaîne lourde (? ou H) associée à la ?-2microglobuline (?2m), et exprimées à la membrane de la presque totalité des cellules nucléées de l'organisme. Ils présentent un peptide endo-cellulaire aux lymphocytes T CD8+CD4-. HLA-A (733 allèles), B(1115 allèles) et C (392 allèles), si l'on se réfère au nombre d'allèles connus en 01/2009.
Ces informations sont disponibles surt le site du European Molecular Biology Laboratory ici
- HLA de classe II : ce sont des glycoprotéines composées de deux chaînes alpha et bêta, de distribution plus restreinte exprimées à la membrane des lymphocytes B, des monocytes, macrophages et des lymphocytes T activés. Ils présentent un peptide, provenant d'une protéine extracellulaire endocytosée aux lymphocytes T CD4+CD8- On compte une quinzaine de gènes. HLA-DP, DQ et DR.
- HLA de classe III : codant certains composants du complément (C2, C4, facteur B) et les TNF (Tumor necrosis factors) &agr;“ et &bgr;. Gènes d'une plus grande diversité que ceux des classes I et II mais tous impliqués dans la réponse immunitaire. Ainsi, on classe ici, par exemple, des protéines de choc thermique HSP70.
Autre exemple, l'association des gènes HLA de classe II avec la maladie coeliaque est bien connue.
90 % des patients sont porteurs de l'hétérodimère DQ2 constitué de la chaîne alpha codée par le gène DQA1*0501, de la chaîne beta codée par le gène DQB1*02 et 10 % seulement ne sont pas porteurs de l'hétérodimère DQ2. Dans ce cas, il y a association avec l'hétérodimère DQ8 (DQA1*03-DQB1*0302) porteur de l'allèle DR4.
Ces allèles HLA sont essentiellement présents chez les populations blanches/caucasiennes, ce qui explique que les populations asiatiques et noires ne connaissent pratiquement pas cette maladie. De plus, il s'avère que traditionnellement leur alimentation comporte très peu ou pas du tout de céréales à gluten, et le gluten est nécessaire pour qu'il y ait maladie coeliaque.
Dans la maladie coeliaque, de petites cellules possèdent un antigène intestinal capable de se lier aux peptides dérivés du gluten par DQ2 ou DQ8 afin de les présenter aux cellules T sensibles au gluten, ce qui entraîne une inflammation intestinale. Des gènes non liés au HLA sont aussi en cause, comme le gène cytotoxic T lymphocyte associated-4 (CTLA-4), codant un antigène de surface des lymphocytes T activés, qui régule négativement leur activation en induisant leur apoptose (mort). Différentes études ont montré des associations de ce gène avec les maladies auto-immunes telles que le diabète insulino-dépendant, la thyroïdite d'Hashimoto, la sclérose en plaques ou l'arthrite rhumatoïde. La liaison des peptides dérivés du gluten à DQ2 ou à DQ8 est nettement améliorée par la transglutaminase, une enzyme tissulaire qui augmente la charge négative des peptides de gluten par une déamination sélective des résidus de la glutamine. Ceci permet d'identifier les fragments peptidiques particuliers dérivés du gluten alimentaire qui contiennent le(s) épitope(s) (synonyme de déterminant antigénique) capable(s) d'initier ou de maintenir la réponse immunitaire. La transglutaminase tissulaire est aussi cible des anticorps anti-endomysium présents chez plus de 90 % des malades coeliaques.
Les gènes codant les molécules du CMH sont extrêmement polymorphes, c'est à dire qu'il existe un très grand nombre d'allèles[10].
Le nombre des combinaisons possibles est presque infini: les molécules du CMH expriment bien le "soi", le caractère intrinsèque de l'individu.
Ces gènes sont codominants[11] chacun d'eux s'exprime sous la forme d'une protéine membranaire.
- Les molécules de classe I sont présentes sur toutes les cellules nucléées de l'organisme.
- Les molécules de classe II sont présentes sur certaines cellules nucléées comme les cellules de Langherans de la peau, les cellules épithéliales du cortex ou de la medulla, certains tissus comme les épithéliums (langue, sein, duodénum, trachée...) ou encore les endothéliums capillaires.Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines[13] extracellulaires endocytées. On les retrouve sous différentes formes : enzymes, hormones, récepteurs, neurotransmetteurs.
- Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides[12] provenant de la dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques).
IV/ Le rôle des cytokines
L'expression des molécules HLA peut être modifiée par les cytokines et certaines pathologies. Elle peut être fortement augmentée par les cytokines (interférons, interleukines...) ou des infections virales et diminuée sur les cellules cancéreuses ou lors d'infections.
Les cytokines sont des messagers chimiques de la communication intercellulaire qui sont impliquées dans le développement et la régulation du système immunitaire.
Les cytokines agissent sur la cellule sécrétrice elle-même, sur les cellules voisines de celles qui les ont sécrétées, ou encore à distance après avoir été véhiculées par le sang. Cette dernière possibilité ne s'observe qu'en cas d'hypersécrétion. Chaque cytokine peut être produite par différents types de cellules et agir sur différents types de cellules.
Prenons l'exemple du TNF (tumor necrosis factor), classé parmi les cytokines.
C'est un médiateur de l'immunité naturelle car sa sécrétion ne nécessite pas l'intervention d'un antigène.
La concentration de TNF dans le plasma est augmentée chez les malades atteints d'infections parasitaires et de septicémies microbiennes, et chez les malades qui ont une insuffisance cardiaque grave.
Le TNF a de très nombreux effets, il est :
- antitumoral et anti-infectieux par stimulation de l'activité phagocytaire des leucocytes
- stimulant de la synthèse par l'endothélium vasculaire de molécules adhésives qui favorisent la fixation des leucocytes
- procoagulant
- anorexigène et affaiblissant (cachexie) en administration prolongée
Il provoque de la fièvre pour qu'elle s'oppose aux infections virales en libérant des prostaglandines E ou PGE au niveau hypothalamique.
Il libère des cytokines, IL-1, IL-6 et interféron γ qui entraînent une inflammation réactive. Il agit aussi sur la production de radicaux libres ou encore le métabolisme (hyperglycémie et augmentation des acides gras libres et des triglycérides. Le TNF a peut être à l'origine d'une résistance à l'action de l'insuline en entraînant une phosphorylation[14] anormale de l'IRS-1 (Insulin Receptor Substrate).
Il provoque la sécrétion par le foie des protéines de l'inflammation, notamment la protéine C réactive, diminue la concentration plasmatique de zinc et de fer qui sont captés par le foie.
Le TNF est impliqué dans la maladie de Crohn, l'athérosclérose, l'insuffisance cardiaque et sans doute la polyarthrite rhumatoïde.
Il existe des médicaments anti-TNF qui le neutralisent en attendant que la mise au point d'antagonistes de récepteurs membranaires inhibent ses effets.
[1] B car « bone marrow » ou encore parce que la moelle chez les mammifères est équivalente à la Bourse de Fabricius chez les oiseaux. Remarquons que Girolamo Fabrici d'Acquapendente dit Fabricius, un médecin de Padoue a décrit cet organe lymphoïde central, observé chez les oiseaux, en 1602, bien avant qu'un un étudiant américain, Bruce Glick, ne découvre le rôle joué par la bourse de Fabricius, et cela seulement en... 1955.
[2] Nuclé(e)= qui possède un noyau.
[3] Molécule : ensemble d'atomes unis les uns aux autres par des liaisons chimiques
[4] Ligand : molécule qui se lie à un récepteur.
[5] En parlant d'une cellule ou d'un organe : qui répond à un stimulus reçu par un autre centre récepteur.
[6] Les cellules de l'organisme adhérent les unes aux autres ainsi qu'à la matrice extracellulaire qui les entoure.
[7] Cytosolique : relatif au cytosol, milieu visqueux riche en protéines du cytoplasme.
[8] Un gène est une unité d'hérédité contrôlant un caractère particulier. Cet élément génétique correspondant à un segment d'ADN ou d'ARN (virus), situé à un endroit bien précis (locus) sur un chromosome. Chaque région de l'ADN qui produit une molécule d'ARN fonctionnelle est un gène.
[9] On appelle antigène toute substance étrangère à l'organisme capable de déclencher une réponse immunitaire visant à l'éliminer. Il s'agit le plus souvent de protéines ou de peptides (fragments de protéines) qui sont reconnus de manière spécifique par des anticorps et également par certains globules blancs, les lymphocytes T8. Les anticorps sont produits par les lymphocytes B et leur production est stimulée par les lymphocytes T4 qui jouent un rôle de chef d'orchestre du système immunitaire.
[10] Le terme allèle renvoie à chacun des gènes pouvant occuper un même locus et dont l'expression produit des effets différents sur un même caractère.
[11] Codominant : légué par les deux parents.
[12] Molécule comprenant au moins deux résidus d'acides aminés reliés par la liaison peptidique, c'est-à-dire par la liaison CO-NH, issue de la condensation déshydratante entre le groupement NH2 et le groupement carboxylique des acides aminés voisins.
NB : CO-NH renvoie à une liaison peptidique. Liaison entre le groupe amine (-NH2) d'un acide aminé et le groupe acide carboxylique (-COOH) d'un autre acide aminé. Elle est formée par élimination d'une molécule d'eau (H2O).
Cf. http://www.futura-sciences.com/fr/definition/t/matiere-1/d/liaison-peptidique_767/ futura sciences
[13] Protéines =Une des plus importantes classes de molécules présentes dans tous les organismes vivants et les virus. Elles assurent l'essentiel des fonctions de la cellule (architecture cellulaire, effecteurs au niveau du fonctionnement).
[14] La phosphorylation est l'addition d'un groupe phosphate (PO4) à une protéine ou à une petite molécule comme le glucose.
Date de création : 04.03.2009Dernière modification : 07.10.2009
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