Réponse immunitaire et perspectives thérapeutiques
Quand une technicienne de recherche travaillant avec le professeur Gallo a découvert l'interleukine-2, IL-2, en 1976, les chercheurs ont tout de suite compris que les propriétés de ces messagers solubles étaient capitales pour les avancées en immunologie. Il devenait possible de faire proliférer les lymphocytes T in vitro et ainsi de permettre l'expansion de population monoclonale de lymphocytes T spécifiques d'antigènes afin d'identifier le récepteur particulier qu'ils utilisent (TCR : T Cell Receptor en anglais).
L'IL-2 a également permis de faire proliférer in vitro des lymphocytes ganglionnaires de patients souffrant de déficit immunitaire et de lymphoadénopathies (atteintes ganglionnaires).
C'est ainsi que les professeurs Montanier et Barré ont identifié le VIH.
Aujourd'hui, la thérapie génique permet d'envisager le transfert de gènes même si l'on en est surtout au stade des essais cliniques. De quoi s'agit-il ?
Il s'agit de transférer dans le corps du patient un gène d'intérêt thérapeutique soit pour modifier génétiquement la cellule cible, soit pour produire à haut niveau un facteur thérapeutique. Pour cela, on utilise les virus, notamment les rétrovirus, qui s'intègrent facilement dans le génome de la cellule hôte si elle est en train de se diviser (mitose), ce qui est le cas pour la plupart des tumeurs par exemple. On enlève le matériel génique « dangereux » du rétrovirus qu'on remplace par la séquence génique dont on souhaite obtenir l'expression dans la cellule cible. C'est la technologie de l'ADN recombinant qui permet de rendre les virus inoffensifs pour les utiliser en thérapie.
Toutefois les vecteurs rétroviraux possèdent l'inconvénient de s'intégrer dans le génome de la cellule hôte....et de provoquer des mutations. Autrement dit, pour corriger une mutation on risque d'en produire d'autres! On parle dans ce cas de mutagénèse insertionnelle...laquelle est parfois pire que le mal. C'est un aspect qui n'est pas encore maîtrisé et qui suscite beaucoup de travaux dans le monde.
Pour la thérapie génique qui vise des cellules qui ne sont pas en division, on utilise un adénovirus.
Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle capital dans les maladies auto-immunes. De nouveaux traitements qui doivent empêcher ces substances d'agir font l'objet de recherches actuelles : les « traitements biologiques ».
On part de cultures de cellules absolument identiques, puisqu'elles sont clonées à partir d'une seule et même cellule (d'où leur nom d'anticorps monoclonaux) pour fabriquer des anticorps qui se fixe à la cytokine visée, l'empêchant de s'associer à ses récepteurs spécifiques, ou qui accaparent les récepteurs spécifiques pour qu'ils ne soient plus libres pour la cytokine.
I Gros plan sur les lymphocytes T et B
A/ Implication des lymphocytes T
Seuls les lymphocytes T susceptibles d'interagir avec les molécules HLA de l'individu (HLA autologues) - donc de reconnaître un peptide antigénique présenté sur ces molécules - poursuivent leur maturation dans le thymus.
Mais, les lymphocytes T qui expriment des récepteurs de haute affinité pour les molécules HLA autologues associées à des antigènes du soi (auto-antigènes) seront éliminés par une sélection négative. Celle-ci élimine les cellules T potentiellement dangereuses qui seraient susceptibles d'induire des réponses immunitaires dirigées contre l'individu. Ces réponses sont les réactions auto-immunes.
Les lymphocytes T comportent les cellules T cytotoxiques, les cellules T auxiliaires et les cellules T mémoire.
Pour les auxiliaires, il existe deux groupes :
-
- TH1, responsables de l'immunité cellulaire,
-
- TH2, qui interagissent avec les lymphocytes B dans le cadre de l'immunité humorale.
Les cellules T cytotoxiques détruisent les cellules étrangères, avec l'aide des auxiliaires. Elles sont actives pour les greffons, par exemple.
Presque toutes les cellules cytotoxiques portent la glycoprotéine CD8 à leur surface et les auxiliaires la CD4.
Les CD4 (on les qualifie aussi de "helper" : qui aide) sont des amplificateurs de la réponse immune.
Les CD8 sont des lymphocytes suppresseurs et/ou cytotoxiques ; ils empêchent certaines réactions de se produire ou tuent les "cellules gênantes".
Dans le suivi du VIH, par exemple, on dose le rapport CD4/CD8 : les premiers baissent car ils sont la cible du VIH et les 2e augmentent au début puis diminuent lorsque le sida est déclaré.
Précisons que le Syndrome de Déficience Immunitaire Acquis ou SIDA n'est pas une maladie auto-immune. Dans le cas du SIDA, un virus attaque le système immunitaire et le détruit. Dans une maladie auto-immune, le système immunitaire est lui-même l'agresseur de l'organisme.
Les cellules T cytotoxiques ont donc des fonctions et des récepteurs différents, c'est pourquoi on distingue les ? alpha α [1] et les ? beta β'[2]. Si l'on ajoute les autres cellules cytotoxiques que sont les NK, on obtient trois types de lymphocytes cytotoxiques.
Elles sont associées aux tissus lymphoïdes intraépithéliaux (intestins, peau, poumon).
Les Tβ' augmentent quand il y a une infection virale. Elles contribuent à différents stades des réponses immunes inflammatoires.
Elles ont un potentiel immunorégulateur élevé ; on a ainsi constaté que les souris déficientes en Tβ développent spontanément des maladies auto-immunes.
A propos de cette immunorégulation, lire, par exemple, cette étude canadienne passionnante de Pascal Lapierre et Fernando Alvarez de novembre 2007, unité de recherche en gastroentérologie, hépatologie et nutrition du CHU de Montréal : « le foie, un organe du système immunitaire ? ». Ici.
B/ Implication des lymphocytes B
Les lymphocytes B se développent dans le foie chez le foetus, dans la moelle osseuse après la naissance, à partir de cellules souches sous l'effet de signaux particuliers donnés par les cellules stromales[3].
Les lymphocytes T et B n'ont pas les mêmes marqueurs cellulaires.
Les lymphocytes B sont ceux qui produisent les anticorps ; on dit qu'ils sont responsables de l'immunité humorale parce qu'on évoque ainsi l'immunité assurée par des molécules en solution dans le sang. Lorsqu'un lymphocyte rentre en contact avec l'antigène duquel il est spécifique, il est activé. Il prolifère alors, produisant de nombreux lymphocytes B spécifiques de cet antigène qui se transformeront en plasmocytes, c'est-à-dire en globules blancs spécialisés dans la fabrication d'anticorps, autrement dit, en cellules sécrétrices d'anticorps. Ces anticorps, en grande quantité dans le sang, pourront agir contre l'agresseur.
Les lymphocytes B comportent les plasmocytes, des cellules matures issues de la transformation 
des lymphocytes B présentes dans le tissu lymphoïde et responsables de la production et de la sécrétion des immunoglobulines, et les cellules B mémoire. Ces dernières sont des lymphocytes B ou T apparus au cours d'une réaction immunitaire et capables de répondre rapidement et intensément à une nouvelle stimulation par l'antigène.
Ces cellules mémoires vivent jusqu'à plusieurs dizaines d'années et permettent une réponse immunitaire rapide et efficace si l'exposition à l'antigène a lieu de nouveau. C'est le principe de la vaccination.
II Les maladies auto-immunes
A/ Apparition
Les maladies auto-immunes surviennent quand le système immunitaire perd sa capacité de distinguer le soi du non soi.
Elles peuvent être dues :
- À des changements dans la structure des auto-antigènes[4] .
1. Les auto-antigènes peuvent être modifiés par l'association avec des haptènes[5] (aspirine, antihistaminiques) et reconnus comme étrangers: par exemple, thrombopénie auto-immune (la thrombopénie est la diminution des plaquettes en dessous de 150000/mm3, avec des risques hémorragiques importants en dessous de 40000/mm3).
2. Les auto-antigènes peuvent être partiellement dégradés au cours des réactions inflammatoires par les enzymes libérés au cours de la réaction immunitaire : l'arthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux par exemple. Au cours de la sclérose en plaques, une des maladies auto-immunes les plus étudiées, c'est la gaine de myéline qui entoure les fibres nerveuses qui est détruite, ce qui provoque d'importants troubles moteurs.
3. Des affections virales peuvent déclencher des mutations génétiques à l'origine de nouveaux autogènes, qui, s'ils sont transportés sur la membrane des cellules infestées, peuvent être reconnus comme étrangers. Ainsi, le rhumatisme articulaire aigu est peut-être dû à une bactérie présentant en surface un arrangement moléculaire identique à une molécule du muscle cardiaque. Les anticorps dirigés contre cette bactérie affectent également le coeur.
- À la réaction croisée des anticorps produits contre les antigènes étrangers avec les auto-
antigènes : les anticorps antistreptococciques[6] peuvent opérer une réaction croisée avec les auto-antigènes du coeur, des articulations et des reins, entraînant des complications comme le rhumatisme articulaire aigu.
- À l'apparition dans la circulation sanguine de protéines du soi qui n'ont pas été exposées à la reconnaissance du système immunitaire. « De tels antigènes cachés se trouvent dans les spermatozoïdes, dans le cristallin de l'oeil, et dans certaines protéines de la glande thyroïde. [7]»
B/ Causes
La question centrale reste bien sûr : qu'est-ce qui déclenche une maladie auto-immune ?
Il semble qu'il y ait une synergie de facteurs déclenchant et la plupart des spécialistes s'accordent pour évoquer, à partir d'une prédisposition génétique, l'influence probable de facteurs environnementaux et biologiques : médicaments, UV, hormones, aliments, produits chimiques divers, stress...
Mais l'explosion sur les dernières décennies des maladies auto-immunes dans les pays industrialisés montre qu'il faut suspecter un facteur commun aux pays occidentaux, quelque chose dans le mode de vie et/ou l'environnement qui serait suffisamment nocif pour entraîner ces réactions auto-immunes en masse.
Cf. pour l'augmentation de ces maladies, un article de Reuters sur alternet.org traduit ici .
Une piste ci-après.
« 18 000 produits chimiques ont été approuvés pour utilisation dans notre environnement. Chaque année 1700 nouveaux produits chimiques sont approuvés, c'est en moyenne 5 par jour. Est-ce que les scientifiques ont étudié les effets sur nos organismes de tous ces produits chimiques ? Non. Cependant, on a montré que ces produits chimiques sur lesquels on a fait des expérimentations sur des animaux de laboratoire, jouaient un rôle dans le déclenchement de réactions auto immunes. Par exemple, des souris exposées aux pesticides, à des niveaux 4 fois inférieurs à ceux considérés comme acceptables pour les humains par l'EPA, sont plus susceptibles de développer un Lupus que les souris servant d'animaux témoins. Des souris qui absorbent de faibles doses de trichloroéthylene (TCE), un produit chimique utilisé comme dégraissant, à des niveaux considérés comme sûrs par l'EPA, et correspondant à la dose à laquelle peut être soumise un ouvrier d'usine, développent rapidement une hépatite auto immune. Et on peut trouver de faibles doses d'acide perfluorooctanoïque, un composant chimique de Teflon, dans 96% des humains testés à cet effet, qui affaiblit le développement d'un système immunitaire correct chez les rats. »
« Alors pourquoi certains sont touchés et pas d'autres ?
Nakazawa : C'est à cause d'un phénomène que j'appelle l'effet poudrière. chaque personne, avec sa composition génétique unique est exposé à une myriade de combinaisons et de taux d'autogènes dépendant de ce qu'elle rencontre dans son quotidien à travers l'air qu'elle respire et ce avec quoi elle entre en contact par la peau. Ce mélange toxique ne consiste pas seulement en produits chimiques et métaux lourds, mais aussi en additifs dans des plats pré-cuisinés et des virus et des agents bactériens auxquels nous sommes exposés - - tout ceci mélangé a un impact sur notre système immunitaire. Le stress chronique, qui produit du cortisol dans notre organisme joue aussi un rôle dans le déclenchement de ces maladies de même que la production d'hormones chez les femmes - - c'est pourquoi les femmes sont trois fois plus touchées que les hommes en ce qui concerne les maladies auto immunes. Tant que votre poudrière n'est pas encore remplie, votre système immunitaire est encore capable de faire face au quotidien. Mais une fois que votre système immunitaire est surchargé il peut envoyer des signaux mal interprétés provoquant des erreurs coûteuses et attaquant l'organisme lui-même. Malheureusement dans la vie moderne nous avons crée une parfaite tempête de facteurs - - une pléthore de produits chimiques, de métaux lourds, d'additifs alimentaires, d'épidémies virales et de facteurs stressants - - pour permette à l'épidémie auto immune de s'enraciner. Par conséquent, ce que nous rencontrons dans notre vie du XXI ème siècle fait que notre poudrière est remplie à ras bord - - et déborde. C'est à ce moment là que la maladie frappe. »
(Donna Jackson Nakazawa, auteur de The Autoimmune Epidemic: Bodies Gone Haywire in a World out of Balance - et the Cutting Edge Science that Promises Hope (Touchstone/Simon & Schuster, February 2008). Texte complet ici.
David Servan-Schreiber, dans son best-seller Anticancer remarque par ailleurs un fait troublant, qui concourt à souligner la nocivité de notre environnement et de notre mode de vie occidentaux.
« Nous vivons tous avec des mythes qui entravent notre capacité de désamorcer le cancer. Par exemple, nous sommes souvent persuadés que le cancer est avant tout une affaire de gènes, pas de style de vie. Or, c'est l'inverse qui est vrai.
Si le cancer se transmettait surtout génétiquement, les enfants adoptés auraient le taux de cancer de leurs parents biologiques et non celui de leurs parents adoptifs. Au Danemark où il existe un registre détaillé qui retrace les origines de chaque individu, des chercheurs ont retrouvé les parents biologiques de plus de 1000 enfants. Leur conclusion, publiée dans la plus grande revue de référence en médecine, le New England Journal of Medicine, nous contraint à changer toutes nos perspectives sur le cancer : avoir hérité des gènes de parents biologiques morts d'un cancer avant 50 ans n'a aucune influence sur le risque de développer un cancer soi-même. Par contre, la mort par cancer d'un parent adoptif (qui ne passe aucun gène, mais transfère ses habitudes de vie) multiplie par cinq le risque d'en mourir aussi. [8]»
Existe-t-il des données de ce type concernant les maladies auto-immunes ?
La mécanique de celles-ci, liées à un « surrégime » du système immunitaire agressé, ne me paraît pas si éloignée de celle du cancer. On peut suspecter ces deux formes de réponses biologiques impropres, ou plutôt l'augmentation de leur fréquence dans la population, d'avoir partie liée avec un mode de vie malsain, au sens propre.
Comment expliquer sinon que la réduction de facteurs d'agression liés à la réponse inflammatoire et immunitaire, comme une alimentation pro-inflammatoire que le malade modifie, joue visiblement sur les symptômes et la progression de nombreuses maladies auto-immunes ? Les très nombreux témoignages de malades souffrant de diverses maladies auto-immunes qui tiennent celles-ci en respect par une meilleure hygiène de vie, une alimentation bien loin des standards occidentaux par exemple, sont un fait empirique qui ne peut que pousser la communauté scientifique à évaluer davantage le mode de vie comme facteur déclencheur des maladies auto-immunes.
David Servan-Schreiber a réussi à convaincre qu'au-delà de la chimiothérapie et de l'arsenal des techniques de pointe indispensables, la rémission du cancer gagnait beaucoup avec une révision du mode de vie occidental, où le stress est tout aussi alimentaire que nerveux.
Pourquoi la plupart des malades souffrant de maladies auto-immunes doivent-ils trop souvent faire de telles recherches seuls, en désespoir de cause, suite à la fin de non-recevoir des médecins face à leurs légitimes interrogations sur l'impact de l'alimentation sur leur(s) maladie(s), passant pour des babas attardés qui croient au miracle d'une alimentation idéale alors même qu'ils s'appuient sur des études scientifiques ou des pléthores de témoignages qui n'ont rien d'anecdotiques?
Quand vous rencontrez des personnes souffrant de sclérose en plaque ou de lupus qui ont gagné dix ans sur leur maladie, avec une rémission spectaculaire et inattendue, en adoptant, par exemple, le régime ancestral ou Seignalet, que parallèlement vous constatez que l'immense majorité des médecins ne connaît même pas et ne veut pas connaître les dommages causés par le gluten sur ces « nouveaux » intolérants et sur nombre d'autres malades, ne faut-il pas parler de désinformation dont les uns et les autres sont les victimes ?
Il est du reste difficile de songer que malade et médecin peuvent lutter efficacement ensemble si la relation de confiance, l'écoute sans a priori, sont optionnelles.
L'alimentation, le mode de vie, la prise en compte de rythmes personnels plus sereins sont peut-être une première approche nécessaire et primordiale de la médecine.
Est-ce la pression des laboratoires, une vision techniciste restrictive présentée comme supérieure lors des études universitaires, le sentiment que le patient est un Âne qui s'ignore qui entérinent trop souvent cet absurde conflit d'intérêts ?
En résumé: pourquoi faire simple quand on peut faire compliqué?
C/ Variétés des maladies auto-immunes
Il y a plus de 100 maladies auto-immunes recensées actuellement.
Les maladies auto-immunes localisées ne touchent qu'un seul organe ou tissu. Quelques exemples : le diabète de type I, la maladie de Graves et la thyroïdite d'Hashimoto (elles touchent la glande thyroïde), la maladie coeliaque, la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse (les intestins), le psoriasis et le vitilogo (la peau), la sclérose en plaques (le système nerveux),...
Les maladies auto-immunes systémiques concernent plusieurs tissus et organes. Les exemples les plus connus sont l'arthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux, la sclérodermie... Certains développent plusieurs maladies auto-immunes.
La liste ci-dessous reprend celle donnée lors des entretiens de Monaco sur les médecines non conventionnelles. Disponible ici.
MALADIES ANTIGENES CIBLES
Thyroïdite de Hashimoto Thyroglobuline, microsomes
Maladie de Basedow Récepteur de la TSH (5)
Maladie d'Addison (1) Cortico surrénale
Insuffisance hypophysaire Hypophyse
Anémie de Biermer Muqueuse gastrique, facteur intrinsèque
Spondylarthrite ankylosante Enthèses
Arthrites réactionnelles Enthèses
Rhumatisme psoriasique Enthèses, cartilage, synoviale
Uvéite antérieure aigus Chambre antérieure de l'oeil
Rétinochoroïdopathie Birdshot Choroïde, rétine
Polychondrite atrophiante Cartilage
Certaines stérilités Spermatozoïdes, ovaires
Diabète juvénile flots de Langherans, insuline
Syndrome sucré de Goodpasture Membrane basale glomérulaioe
Myasthénie Muscle strié, récepteur de l'Ach (6)
Maladie de La Peyronie Aponévroses du pénis
Rhumatisme articulaire aigu Myocarde, streptocoques
Pemphigus Ponts intercellulaires de l'épiderme
Pemphigoïde bulleuse Membrane basale de l'épiderme
Epidermolyse bulleuse acquise Fibroblastes, kératinocytes
Dermatite heq~étifomie Gliadine, réticuline
Maladie coeliaque Gliadine, réticuline
Pelade Follicule pileux
Néphropathie membraneuse idiopathique Glomérules rénaux
Néphrose lipoïdique de l'enfant Glomérules rénaux
Néphropathie à IgA Glomérules rénaux
Sclérose en plaques Oligodendrocytes, myéline
Narcolepsie Certaines cellules cérébrales
Certaines anémies hémolytiques Hématies
Certaines granulopénies Granulocytes
Purpura thrombocytopénique idiopathique Plaquettes
Cirrhose biliaire primitive Mitochondries
Hépatite chronique active (2) Muscles lisses, noyaux, mitochondnes,
microsomes
Syndrome de Gougerot-Sjögren Glandes lacrymales, salivaires, noyaux,
SSA, SSB
Maladie de Horton (3) et PPR Artère temporale, muscles des ceintures
FaScilte de Shulman Peau, aponévroses
Arthrite chronique juvénile (4) Cartilage, synoviale, oeil, noyaux
Polyarthrite tiiumatoïde Cartilage, synoviale, IgG, noyaux
Dematomyosite Noyaux, Jo1, muscles
Sclérodermie Tissu conjonctif, noyaux, Sc170
Connectivite mixte Noyaux, RNP
Lupus érythémateux discoide Noyaux
Lupus érythémateux disséminé Noyaux, ADN, Sm, cardiolipine
(1) Il s'agit de la maladie d'Addison idiopathique, non tuberculeuse
(2) Il s'agit de la forme autoimmune, non due à un virus
(3) La maladie de Horton et la pseudopolyarthrite rhizomélique sont considérées comme deux aspects de la même affection
(4) Il s'agit de la forme à début oligoarticulaire
(5) TSH = Thyroid Stimulating Hormone ou hormone stimulant la thyroïde
(6) Ach = Acétyl choline.
Ce tableau est inspiré de celui de ROITT (1985), mais avec de nombreuses modifications.
[1] Alphabet grec : ici, alpha et bêta.
[2] Idem : gamma et delta. Cette suite donne les quatre premières lettres de l'alphabet grec.
[3] Cellules non lymphoïdes de la moelle osseuse. « Les cellules souches isolées de la moelle osseuse et cultivées in vitro ne se différencient pas en cellules B si des cellules stromales ne sont pas présentes. Le stroma, dérivé du mot grec signifiant matelas, fournit donc un support nécessaire au développement des cellules B. » Extrait d'Immunobiologie, de Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark J. Shlomchik, éd. de Boeck Université, 2003 ; chapitre 7, page 226.
[4] Molécules potentiellement antigéniques propres à chaque individu et normalement tolérées mais qui peuvent induire, dans certaines circonstances, chez l'individu qui en est porteur, une réponse immunitaire accompagnée ou non de manifestations pathologiques.
[5] Haptène : substance chimique de faible poids moléculaire, possédant une spécificité antigénique mais dépourvue de pouvoir immunogène. Un haptène n'induit pas de réponse immunitaire seul: pour ce faire il doit être couplé à un porteur, le plus souvent une protéine.
[6] Les cocci sont des bactéries de forme sphérique, par opposition aux bacilles qui sont en bÂtonnet. Les cocci peuvent être en amas, en chaînettes ou groupés deux à deux. Les streptocoques sont des cocci à Gram positif disposés en chaînettes, le préfixe grec -strepto signifiant «contourné, recourbé».
Il y a une vingtaine d'espèces de streptocoques, certaines sont commensales, c'est-à-dire amies (bouche, intestin...), d'autres deviennent pathogènes et peuvent entraîner, par exemple, une septicémie ou une endocardite.
[7] Biologie humaine, Par Elaine N. Marieb, René Lachaîne, éd. De Boeck université, 2000 ; page 375.
[8] Ed. Robert Laffont, 2007, pages 17-18.
Dernière modification : 07.10.2009
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